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何维张建民课题组
[ 作者:基础医学研究所(院)    来源自:本站原创    点击数:25165    更新时间:2017-9-6    文章编辑:wangluo ]

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何维教授                                           


    何维教授本科毕业于佳木斯医学院医疗系,1984-1987年在黑龙江中医学院中西医结合基础微生物学专业获得医学硕士学位,1991-1994年在德国海德堡大学理论医学系免疫学专业,以优秀成绩获医学博士学位,并且作半年博士后工作。1995年回国之后在中国医学科学院基础医学研究所免疫室工作,先后担任免疫学系副主任,主任,基础所副所长,中国医学科学院副院校长等职务,现为免疫系主任,教授和博士生导师。先后主持过多项国家自然科学基金,973项目和863计划。

    电话:69156474 
    Email: heweiimu@public.bta.net.cn;hewei@ngd.gov.cn 
    组内人员:工作人员:张建民 博士 教授,博士生导师 
    康宁 博士 副研究员 
    陈慧 博士 助理研究员 
    胡愉 硕士 主管技师 

研究兴趣和方向: 
    课题组主要从事T细胞受体识别、肿瘤免疫机制与治疗及诊断、抗感染免疫和老化免疫机制研究。专长于gdT细胞特性与功能研究。

    研究特色与成果
    1、系统研究了gdT细胞抗肿瘤免疫机制,发现gdT细胞抗原受体的CDR3区是决定肿瘤抗原识别关键部位,研发了具有诊断早期肿瘤发生和治疗作用的CDR3合成多肽和gdCDR3嵌合抗体,为实体肿瘤早期诊断和治疗提高了一种新型手段与策略。建立了人类gdT细胞体外培养体系,正在进行细胞过继治疗肿瘤的临床前研究。
    2、研发了一系列抗肿瘤相关抗原的抗体,其中同位素标记的抗MICA抗体可诊断实体肿瘤;基因工程表达的γδTCR CDR3移植性抗体(Ig-OT3)能与肿瘤细胞特异性结合;体内实验证明Ig-OT3-白喉毒素具有抑制肿瘤增长的作用,可望用于肿瘤治疗。
    3、在老年性痴呆(AD)研究的主要学术成果:一是在国际上首次报道在PDAPPV717I转基因小鼠系统观察霍乱毒素B亚单位-Aβ42基因重组腺相关病毒疫苗(AAV-CB-Aβ42)的抗AD的药效学作用。结果显示,该疫苗能够刺激机体产生抗Aβ特异性IgG抗体,改善小鼠的记忆和认知行为能力,降低脑组织内Aβ沉积和反应性星形胶质细胞的活化程度。该结果发表在Neurobiology of Disease(IF:5.023)上,并显示了有望开发成一种新型的AD治疗性疫苗的前景;二是发现AD病人外周血中M-CSF的水平和PBMC的端粒酶活性可以作为辅助AD早期诊断和监测AD患者免疫功能紊乱的生物学指标。
    4、开发了基因重组IL-15,用于肿瘤治疗。目前进入产品中试阶段。IL-15基因佐剂用于提高抗HIV疫苗免疫应答,取得良好效果。
    5、TCRdg识别脂类抗原(Lipid A)的结构研究,证明了与γδT细胞之间的相互作用可能是通过DC上的CD1b 和CD1c分子提呈,并通过γδTCR识别完成的。
    6、γδTCR/NKG2D与ULBP相互作用及其与肿瘤免疫关系的研究结果,发现ULBP3可诱导NK和gdT细胞增殖;首次报道了NKG2D 的配体(ULBPs)能在RNA水平发生选择性剪切,并生成截短的不含跨膜区和胞内区的可溶性的蛋白,从而介导某些肿瘤的免疫逃逸,加深了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解,进而为肿瘤逃逸的免疫干预提供必要的信息和更多的靶点。
    7、在γδTCR识别的配体的鉴定及功能研究方面,首次发现γδT细胞新配体分子人MutS同源蛋白2(Human MutS homologue 2, hMSH2)膜异位表达在上皮肿瘤细胞中具有一定的普遍性,可能是一个新发现的上皮肿瘤标志分子;首次证明hMSH2作为一个肿瘤相关的内源性抗原分子,能通过TCRγδ及NKG2D 双重识别途径被γδ T细胞识别;同时,人MutS具有应激性膜异位表达特征,是应激环境中向γδT细胞预警的靶标分子;氧化应激时,p38-MAPK和SAPK-JNK通路为调控hMSH2在肿瘤细胞应激性膜异位表达的重要信号通路;发现氧化应激刺激肾癌细胞自分泌的IL-18及γδT细胞产生的IFN-γ,为促进hMSH2膜异位表达的关键因素,提出ROS联合上述两种细胞因子构成的正反馈回路是维持应激环境中hMSH2在肿瘤细胞上的高水平膜异位表达调控模式。首次报道了hMSH2分子在EBV感染细胞中的诱导表达,并阐明了该分子在γδ T细胞介导的抗EBV感染免疫中的作用,揭示了γδ T细胞识别和清除EBV病毒感染细胞的新的分子机制
    8、建立了一整套进行人类gdT细胞受体抗原识别的技术平台,包括固相化抗体体外扩增γδT细胞的技术;TCRd CDR3片段的基因序列测定以及CDR3d多肽合成技术;CDR3d多肽的生物分子相互作用分析技术[生物分子相互作用分析(BIA)技术、CDR3d多肽-酶/荧光标记检测技术、CDR3d多肽阻断实验技术及CDR3d多肽突变体结合实验技术;CDR3d移植的Ig(抗体)构建、表达、检测技术及人类PBMC免疫重建的SCID小鼠模型。体外扩增的γδT细胞过继治疗肿瘤的临床应用研究正在进行。

论文发表:

  1. Hua F, Kang N, Gao YA, Cui LX, Ba DN, He W. Potential regulatory role of in vitro-expanded Vδ1 T cells from human peripheral blood. Immunol Res (2013) ,56:172-180
  2. Wang H, Ma C, Lu Y, Ji X, Pang Y, Hua F, Cui L, Ba D, He W. Generation of human neutralizing monoclonal against the 2009 pandemic H1N1 virus from peripheral blood memory B lymphocytes. Cellular & Molecular Immunology (2013); 10403-412
  3. Yin S, Zhang J, Mao Y, Hu Y, Cui L, Kang N, He W. Vav1-phospholipase C-γ1 (Vav1-PLC-γ1) Pathway Initiated by T Cell Antigen Receptor (TCRγδ) Activation Is Required to Overcome Inhibition by Ubiquitin Ligase Cbl-b during γδT Cell Cytotoxicity. J Biol Chem (2013); 288(37):26448-26462
  4. Mo C, Dai Y, Kang N, Cui L, He W. Ectopic expression of human MutS homologue 2 on renal carcinoma cells is induced by oxidative stress with interleukin-18 promotion via p38 MAPK and JNK signaling pathways. J Biol Chem 2012,287(20):19242-54
  5. Dai Y, Chen H, Mo C, Cui L, He W. Ectopically-expressed human tumorbiomarker MutS homologue 2 is a novel endogenous ligand that is recognized by human gammadelta T cells to induce innate anti-tumor/virus immunity. J Biol Chem 2012,287(20):16812-9
  6. Zhou J, Kang N, Cui L, Ba D, He W. Anti-γδ TCR antibody-expanded γδ T cells: a better choice for the adoptive immunotherapy of lymphoid malignancies. Cellular & Molecular Immunology 2012,9(1):34-44
  7. Zhao H, Xi X, Cui L, He W. CDR3δ-Grafted γ9δ2T cells mediate effective antitumor reactivity. Cellular & Molecular Immunology 2012,9(2):147-154
  8. Jiang Y, Tang F, Li Z, Cui L, He W. Critical Role of γ4 Chain in the Expression of Functional Vγ4Vδ1 T Cell Receptor of Gastric Tumour-Infiltrating γδ Lymphocytes. N Scandinavian Journal of Immunology 2012 75(1):102-8
  9. Li X, Kang N, Zhang X, Dong X, Wei W, Cui L, Ba D, He W. Generation of Human Regulatory γδ T Cells by TCR γδ Stimulation in the Presence of TGF-β and Their Involvement in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Journal of Immunology 2011186:6693-6700,
  10. Jiang Y, Guo Y, Xi X, Cui L, He W. Flanking V and J sequences of complementary determining region 3 of T cell receptor(TCR) δ1(CDRδ1) determining the structure and function of TCRγ4δ1. J. Biol. Chem. 2011 286(29): 25611–25619
  11. Li Z, Liu Z, Ma C, Zhang L, Su Y, Gao GF, Li Z, Cui L, He W. Identification of amino acids in highly pathogenic avian influenza H5N1 virus hemagglutinin that determine avian influenza species specificity Arch. Virol. 2011 156(10):1803 -1812
  12. Xi X, Zhang X, Wang B, Wang J, Huang H, Cui L, Han X, Li L, He W, Zhao Z. A Novel Strategy to Screen Bacillus Calmette-Guérin Protein Antigen Recognized by γδ TCR. PLoS One 2011, 6(4):1-11
  13. Li Z, Ma C, Liu Z, He W. Serologic cross-reactivity among humans and birds infected with highly pathogenic avian influenza A subtype H5N1viruses in China. Immunology Letters 2011, 135:59-63
  14. Xi X, Cui L, He W. The recognition of γδ TCR to protein antigen does not depend on the hydrophobic I97 residue of CDR3d. International Immunology 2010, 22( 4):299–306
  15. He X, Chen H, Wu D, Cui L, He W. Tandem-epitope peptide: a novel stimulator for γδT cells in tumor immunotherapy. 2010 Cancer Letters 288:86–93
  16. Li S, Qi X, Gao Y, Hao Y, Cui L, Ruan L, He W. IL-15 increases the frequency of effector memory CD8+ T cells in rhesus monkeys immunized with HIV vaccine. Cellular & Molecular Immunology 2010,7(6), 491–494
  17. Yue C, You X, Zhao L, Wang H, Tang F, Zhang F, Zhang X, He W. The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid arthritis patients. Rheumatol. Int. 2010, 30:1553–1557

在研课题:

  1. 国家高技术研究发展计划(863计划)课题:肿瘤抗体药物中“TCRCDR3δ移植性抗体-白喉毒素型免疫毒素治疗卵巢癌肿瘤的临床前研究”,项目编号2006AA02A245;起止时间:2006年~2010年
  2. 国家科技部资助的国家重点基础研究发展规划(973)课题:“天然免疫识别和天然免疫活化或调控的机制及与其自身性疾病、过敏性疾病的相关性研究”,项目编号2007CB512405;起止时间:2007年7月~2011年8月
  3. 国家高技术研究发展计划(863计划)课题(重点):“重大疾病的细胞和免疫治疗”子课题“恶性肿瘤的非特异性细胞治疗”,项目编号2007AA021109;起止时间:2007.6~2010.11
  4. 国家自然基金委重点项目:“γδT细胞受体新配体分子-丙酮酸激酶3和人类mutS同源蛋白2在免疫监视中的作用”,项目编号30930083;起止时间:2010.1~2013.12
  5. 国家自然基金委面上项目:“高致病性禽流感病毒H5N1血凝素蛋白中和表位鉴定及其功能研究”,项目编号31070785,起止时间:2011年1月~2013年12月
  6. U.S. Civilian Research & Development Foundation(CRDF) Project:“Generation and Characterization of Neutralizing Monoclonal Antibodies Against HPA H5N1 Viruses in chain”,起止时间:2011年12月~2012年11月
  7. 国家高技术研究发展计划(863计划)课题“肿瘤细胞过继治疗免疫产品及前沿关键技术研究”,项目编号2012AA020901;起止时间:2012.1-2015.12
  8. 国家科技部资助的国家重点基础研究发展规划(973)项目:“免疫调节与免疫相关性疾病发生和干预的基础研究”,项目编号2013CB530503;起止时间:2013.1-2016.12

 

    张建民,2003年毕业于中国协和医科大学基础医学院免疫学系,获免疫学博士学位。 2004年2月到耶鲁大学生物免疫生物学系做博士后,2005年8月转到约翰霍普金斯大学医学院神经病学系做博士后,2009 - 2012年约翰霍普金斯大学医学院神经病学系任讲师。现任中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院免疫学系教授、“协和学者”特聘教授、博士生导师。

    研究方向:
    1.神经系统与免疫系统的对话机制研究:我们通过研究免疫分子在中枢神经系统和神经分子在免疫系统中的作用,探讨神经系统和免疫系统之间相互作用、相互调节的生理机制。
    2.神经免疫性疾病的发病机理、早期诊断生物标志及治疗性靶点的研究。利用基因敲除、基因敲入和转基因小鼠模型,研究重大神经性疾病(如Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease 和脑中风等)和免疫性疾病(如自身免疫性疾病等)的病理机制。同时,运用高通量筛选技术寻找这类重大疾病的早期诊断生物标志和治疗性靶点。

    联系方式
    中国医学科学院/北京协和医学院
    基础医学研究所免疫学系新科研楼704室
    北京东单三条5号,100005.
    电话:010-69156474
    电子邮件:jzhang42@163.com      jzhang@ibms.pumc.edu.cn

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