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生物物理及结构生物学系

许雪梅



        许雪梅,女,1965年出生,博士,研究员,病原生物专业博士生导师,中国医学科学院基础医学研究所病毒疫苗课题组组长。自1995年以来从事病毒疫苗、特别是HPV疫苗的研究至今。作为课题负责人承担的疫苗研究课题多项,包括院校创新工程2项、国家自然基金面上项目5项、家“863”计划项目课题2项、际科技合作项目(美国)2项、京市自然基因面上项目3项。以第一发明人申请疫苗相关的国家发明专利及PCT专利10余项,其中7项获得授权;以第一作者或通信作者发表论文20余篇。

 

 

教育经历

2002/122004/09:美国芝加哥Loyola大学癌症研究中心,访问学者

1999/082002/07:中国协和医科大学基础医学院   博士学位

1988/081991/07:大连医科大学 病理学硕士学位

1983/091988/07:山东医科大学,医学学士学位

 

 

工作经历

1995/0—至今:中国医学科学院基础医学研究所,副研究员、研究员、博士生导师

1991/081995/07:山东青岛第五人民医院,病理科主治医师



主要研究方向及研究内容

从事HPVHIV-1Sars-CoV-2等病毒,特别是HPV疫苗疫苗的研究工作,主要是利用各种生物技术研发各种预防性及治疗性基因工程疫苗,主要研究内容如下:

HPV预防性疫苗方面,重点探讨研究如何诱发机体产生持久性高水平的中和抗体和或交叉中和抗体。首先,以HPV病毒主要外壳蛋白L1为靶抗原,采用基因工程的方法,改造L1基因,进行L1病毒样颗粒(virus like particle,VLP)疫苗的研究,与同类技术相比,我们获得的L1VLP疫苗的产量高。其次,以L1VLP为载体,进行可诱发交叉中和抗体的嵌合L2保守表位病毒样颗粒(chimeric VLPcVLP)疫苗的研究。与目前的同类技术相比,我们组研发的cVLP疫苗,不仅L1VLP骨架型别多,而且每种型别的HPV cVLP诱发的针对L1依赖的中和抗体水平与L1VLP的相当,同时交叉中和抗体的滴度及交叉中和范围均较目前报道的好。签于不同HPV型别cVLP的中和范围又各具特色,我们联合应用3-4种型别的HPV cVLP研发通用型的HPV预防疫苗,可同时预防所有12种高危型、至少包括2种主要的低危型及4种皮肤型,具有国际先进水平。第三,以靶向专职抗原呈递细胞的基因工程改造抗体等蛋白为载体,构建含多个L2交叉中和抗体表位肽的蛋白疫苗。

在HPV治疗性疫苗方面,主要选择与病毒感染及感染相关肿瘤恶性表型维持必需的癌蛋白为靶抗原,定点突变后消除其转化活性,融合各种免疫刺激分子如HSP70CD40L基因,构建含分子内佐剂的抗原基因,同时研究获得了可进一步显著强化DNA疫苗的基因佐剂。

HIV-1疫苗研究方面,选取gp41近膜区的保守中和抗体表位,采用不同的策略,将其融合表达并展示在HPV16 L1VLP的表面,获得了可诱发交叉中和不同HIV-1分离株的蛋白疫苗。

疫苗佐剂方面,我们对包括传统的铝佐剂、具有TLR刺激活性的新型小分子化合物佐剂、乳剂及新型复合佐剂等进行了比较研究,发现了几种安全性及免疫刺激活性好的疫苗佐剂。

课题组还开展了新冠病毒及肠道病毒疫苗的研究。目前已有多种策略的新冠疫苗,如灭活疫苗、重组腺病毒载体疫苗、核酸疫苗(DNA疫苗和RNA疫苗)及蛋白疫苗进入了临床研究阶段。从目前公布的了数据来看,蛋白疫苗诱发的中和抗体水平最高,因此冠状病毒蛋白疫苗的前景看好。我们课题组联合采用多种策率优化改造新冠病毒的结构蛋白, 以期获得诱发中和抗体水平高、细胞免疫活性好及产量高的多分子新冠病毒蛋白疫苗。同时我们还利用本课题组在病毒样颗粒疫苗的技术平台,研发具有自主知识产权的肠道病毒的VLP疫苗。



主要文章情况(第一作者或通讯作者)

1. Ting Zhang, Xue Chen, Guoyang Liao, Meili Hu, Jianqing Xu*, Xuemei Xu*. Induction of cross-neutralizing antibodies by sequential immunization with heterologous papillomavirus L1VLPs and its implications for HPV prophylactic vaccines. Journal of Medical Virology, 2020.

2. Ting Zhang, Xue Chen, Hongyang Liu, Qifeng Bao, Zhirong Wang, Guoyang Liao*, Xuemei Xu*. A rationally designed flagellin-L2 fusion protein induced serum and mucosal neutralizing antibodies against multiple HPV types. Vaccine, 37(30): 4022~4030, 2019.

3. 郝亚茹,张婷,刘洪洋,王志荣,周艳,夏百成,许雪梅*. HPV31 L1 C端截短基因可在昆虫细胞表达体系中高水平制备HPV L1疫苗. 基础医学与临床,39(3): 343-347, 2019.

4. Xue Chen, Ting Zhang, Hongyang Liu, Yaru Hao, Guoyang Liao, Xuemei Xu*. Displaying 31RG-1 peptide on the surface of HPV16 L1 by use of a human papillomavirus chimeric virus-like particle induces cross-neutralizing antibody responses in mice. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 14(8): 2025~2033, 2018. 

5. 陈雪,王志荣,刘洪洋,张婷,许雪梅* . 一种可诱发高滴度的针对人乳头瘤病毒HPV16HPV52HPV58中和抗体反应的HPV16嵌合病毒样颗粒疫苗的研究. 病毒学报,34(4)505-514, 2018.

6. Xue Chen, Hongyang Liu, Zhirong Wang, Shuo Wang, Ting Zhang, Meili Hu, Liang Qiao, Xuemei Xu*. Human papillomavirus 16L1-58L2 chimeric virus-like particles elicit durable neutralizing antibody responses against a broad-spectrum of human papillomavirus types. Oncotarget, 8(38): 63333~63344, 2017. 

7. 张婷,陈雪,刘洪洋,周艳,王志荣,许雪梅*. HPV 31L2保守中和表位可诱发广谱中和抗体. 基础医学与临床,31(11)1552-1556, 2017.

8. Ting Zhang, Hongyang Liu, Xue Chen, Zhirong Wang, Shuo Wang, Chunfeng Qu, Jingzhi Zhang, Xuemei Xu*. Lipidated L2 epitope repeats fused with a single-chain antibody fragment targeting human Fc gamma RI elicited cross-neutralizing antibodies against a broad spectrum of human papillomavirus types. Vaccine, 34(46): 5531~5539, 2016. 

9. Xue Chen, Hongyang Liu, Ting Zhang, Yanchun Liu, Xixiu Xie, Zhirong Wang, Xuemei Xu*. A Vaccine of L2 Epitope Repeats Fused with a Modified IgG1 Fc Induced Broadly Cross-Neutralizing Antibodies and Protective Immunities against Divergent Human Papillomavirus. PLoS ONE, 9(5):e95448, 2014.

10. Jinbao Zong, Changyuan Wang,  Qingyong Wang, Qinglin Peng, Yufei Xu,  Xixiu Xie, Xuemei Xu*. HSP70 and modified HPV 16 E7 fusion gene without the addition of a signal peptide gene sequence as a candidate therapeutic tumor vaccine. Oncology Reports, 30(6):3020-6, 2013. 

11. Yu Fang, Ting Zhang, Linnea Lidell, Xuemei Xu*, Nils Lycke and Zou Xiang*. The immune complex CTA1-DD/IgG adjuvant specifically targets connective tissue mast cells through FcγRIIIA and augments anti-HPV immunity after nasal immunization. Mucosal Immunology, 6(6):1168-78, 2013.

12. Xixiu Xie, Yanchun Liu, Ting Zhang, Yanying Xu, Qifeng Bao, Xue Chen, Hongyang Liu, Xuemei Xu*. Human papillomavirus type 58 L1 virus-like particles purified by two-step chromatography elicit high levels of long-lasting neutralizing antibodies. Archives of Virology, 158 (1): 193-9, 2012.

13. Qiang Liu, Jianhui Nie, Weijin Huang, Shufang Meng, Baozhu Yuan, Dongying Gao, Xuemei Xu*, Youchun Wang*. Comparison of Two High-Throughput Assays for Quantification of Adenovirus Type 5 Neutralizing Antibodies in a Population of Donors in China. PLoS ONE, 7 (5):e37532, 2012.

14. Ting Zhang, Yufei Xu, Liang Qiao, Youchun Wang, Xueling Wu, Dongsheng Fan, Qinglin Peng, Xuemei Xu*. Trivalent Human Papillomavirus (HPV) VLP vaccine covering HPV type 58 can elicit high level of humoral immunity but also induce interference among component types. Vaccine, 28: 3479-3487, 2010

56. Congyou Zhang, Yanmin Wan, Shi jinhong, Xuemei Xu, Jianqing Xu*. Deglycosylation of HIV-1 AE Gp140 enhance the capacity to elicit neutralizing antibodies agains the heterologous HIV-1 clade. AIDS research and human retroviruses, 26(5):569-575, 2010. 

16. Jinbao Zong, Qinglin Peng, Qingyong Wang, Ting Zhang, Dongsheng Fan, Xuemei Xu* . Human HSP70 and modified HPV16 E7 fusion DNA vaccine induces enhanced specific CD8+T cell responses and anti-tumor effects. Oncology Reports, 22:953-961, 2009. 

17. Xuemei Xu*. Human papillomaviruses and cervical vaccines: To decode 2008 Nobel Prize in physiology or medicine. Progress in Biochemistry and Biophysic, 35(10):1095-1103, 2008.

18. Yufei Xu, Hongtao Zhang, Xuemei Xu*. Enhancement of vaccine potency by fusing modified LTK63 into human papillomavirus type 16 chimeric virus-like particles. FEMS Immunol Med Microbiol, 52:99-109, 2008. 

19. Yufei Xu, Qingyong Wang, Xuemei Xu*. The type-specific and cross-reactive neutralizing antibodies induce by human papillomavirus type 31 L1/L2 Virus-like Particles. Journal of Medical Microbiology, 56(7):907-913, 2007. 

20Yufei Xu, Qingyong Wang, Hongtao Zhang, Yehua Han, Xuemei Xu*. Encapsidating artificial human papillomavirus-16 mE7 protein in human papillomavirus-6b L1/L2 virus like particles. Chinese Medical Journal (CMJ), 120(6):503-508, 2007.

21. Joeli A. Brinkman#, Xuemei Xu#, W. Martin Kast*. The efficacy a DNA vaccine containing inserted and replicated regions of the E7 gene for treatment of HPV 16 induced tumors. (#:Co-first author). Vaccine, 25(17):3437-44, 2007. 



发明专利情况 (第一发明人)

1. 截短型人乳头瘤病毒16L1蛋白及其应用,201710153290.7(已授权)

2. 一种复合疫苗佐剂及其应用,201710152761.2

3. 一种乳头瘤病毒嵌合蛋白及其用途,PCT/CN2017/075402

4. 一种乳头瘤病毒嵌合 蛋白及其用途,201610146109.5 (已授权)

5. 一种乳头瘤病毒嵌合蛋白及其用途,201610146116.5(已授权)

6. 截短型人乳头瘤病毒58L1蛋白及其应用,201610147709.3(已授权)

7. L2多表位融合蛋白及其应用,201310088091.4

8. Virus-like particles of capsid proteins from human papillomavirus type 16/58/18/6/11 and the method of preparation and the uses thereof., PCT/CN2007/070 715(已授权)

9. 人乳头瘤病毒16型病毒样颗粒的生产及其应用,200610127387.2(已授权)

10. 人乳头瘤病毒16DNA疫苗和基因佐剂及其应用,200610079644.X(已授权)