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基础医学研究所张业团队、黄粤团队发现细胞命运决定新的表观遗传调控机制

2022年2月7日,中国医学科学院基础医学研究所张业团队和黄粤团队在Nucleic Acids Research在线发表题为“Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitive endoderm“的研究论文。本研究首次发现精氨酸甲基转移酶Prmt1,通过介导 Klf4 精氨酸甲基化的途径,对细胞命运决定起到了调节作用,是原始内胚层 (PrE) 形成的重要调节因子。

哺乳动物胚胎发育早期的第二次细胞命运决定至关重要;然而,其潜在的分子机制在很大程度上尚未探明。本研究发现蛋白质精氨酸甲基转移酶家族成员PRMT1 是原始内胚层 (PrE) 形成的重要调节因子。首先,Prmt1基因缺失促进了小鼠胚胎干细胞 (mESC) 中PrE基因的表达。单细胞 RNA 测序和流式细胞术等分析表明,Prmt1的敲除导致mESC中形成一个新兴的细胞集群,其中PrE特征基因显著上调;Prmt1敲除显著增加了胚外内胚层细胞(XEN)的诱导效率。其次,分子机制研究发现,干细胞多能性因子KLF4是PRMT1特异的底物分子,PRMT1 特异性甲基化修饰KLF4分子396位精氨酸,这是募集抑制性 mSin3a/HDAC 复合物进而沉默PrE基因所必需的。最重要的是,小鼠胚胎嵌合试验表明,PRMT1 甲基化活性抑制或者 KLF4 的Arg 396突变均可诱导mESC整合到PrE谱系中。

综上所述,该研究揭示了以 Prmt1 介导的 Klf4 精氨酸甲基化为中心的细胞命运决定的调节机制,为表观遗传调控在细胞命运决定和早期胚胎发育中的作用提供了新的思路。(下图)



本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-3-002;2017-I2M-3-009;2021-I2M-1-019)及国家自然科学基金(31871310;31970813)的资助;特别感谢国家自然科学基金重大研究计划集成项目(91519301)的大力支持。中国医学科学院基础医学研究所张业研究员、黄粤研究员和程谟斌副研究员为论文通讯作者,博士研究生左真宇、杨光辉和硕士研究生王海豫、刘漱玉为论文的共同第一作者。


论文链接:

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac054/6523810