主要研究方向 1）3D基因组结构调控细胞命运决定 2）骨骼肌成体干细胞、再生、衰老与骨骼肌退行性疾病 3）骨骼肌与肝脏/脂肪“对话”调控慢性代谢病的分子机制 采用转基因和敲除小鼠动物模型，结合遗传示踪、细胞生物学、生物化学、计算生物学和DNA/RNA成像可视化，从染色质高级结构和代谢微环境角度解析骨骼肌干细胞命运调控再生、衰老及骨骼肌退行性疾病发生的分子机制。采用代谢流、代谢成像、脂质成像等技术，揭示骨骼肌代谢调节机体能量稳态及其在慢性代谢性疾病中的功能。以此为基础研发干预或治疗骨骼肌退行性疾病（肌营养不良-罕见病、老年肌少症-常见病）、慢性代谢病（肥胖症、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝NAFLD）的药物。 实验室聚焦的科学问题： 染色质高级结构（3D基因组）和代谢微环境对骨骼肌干细胞及机体代谢稳态的调控功能与分子机制。相关工作发表在Genome Biology 2025; Cell Discovery 2024; Sci China Life Sci. 2023; Cell Reports 2023; Nature Communications 2015, 2017, 2022, 2023；EMBO Journal 2019；Cell Death & Disease 2017；EBioMedicine 2016；J. Biol Chem. 2016等。 主要学术业绩、影响力和科学意义 1、MyoD作为“3D基因组组织者”新功能的发现 细胞命运决定过程中谱系特异的3D基因组结构是如何建立和维持的？3D基因组结构与基因表达的因果关系？这是发育生物学最为根本的科学问题。以往研究中，对谱系特异的先锋转录因子（Pioneer TFs）的研究局限于对基因转录调控, 比如，决定肌细胞命运的MyoD对骨骼肌特异基因的转录调控。 本团队朱大海教授作为首席科学家承担国家重点研发“干细胞与转化研究”专项项目，从概念上提出MyoD具有“3D基因组组织者”的新功能。MyoD在骨骼肌谱系特异染色质高级结构建立和维持中发挥作用（Nature Communications. 2022; Cell Reports. 2023）！该工作对重新认识pioneer TFs新功能具有引领作用。为深入揭示MyoD作为“3D 基因组组织者”的分子机制，本团队建立了在体、原位、实时、动态同时标记DNA和RNA的单分子成像技术（PCT/CN2023/115228）。并利用该平台发现了3D基因组结构与转录的动态特征（Genome Biology, 2025）。 同时，本团队发现骨骼肌细胞谱系特异表达的非编码RNA在骨骼肌干细胞中通过调节染色质重塑复合物组装缓解肌营养不良（Nat commun. 2015, 2017; Cell Death Dis. 2017; RNA Biol. 2018）。这些研究为3D基因组高级结构与骨骼肌疾病发生发展提供理论依据。 2、代谢微环境调控成体干细胞自我更新、再生与衰老 本团队在多年系统研究的基础上提出“骨骼肌代谢微环境”概念。揭示了肌纤维代谢调控的分泌因子G-CSF调节骨骼肌干细胞不对称分裂，运动干预改善代谢微环境促进G-CSF分泌和延缓衰老（EMBO J. 2019）。该文章发表后，细胞不对称分裂研究领域的国际著名学者 Shahragim Tajbakhsh 教授在同期 EMBO J 发表专评“该工作将为基于改善代谢微环境预防治疗退行性疾病提供新策略”。最近的工作，揭示了代谢小分子亚精胺修饰eIF5A调控骨骼肌干细胞激活、促进损伤再生、延缓衰老（Cell Discovery 2024）。同时，还发现微环境中代谢小分子乙酰乙酸以信号分子方式调控骨骼肌干细胞增殖、缓解肌营养不良疾病表型（J Biol Chem. 2016）。基于本团队在代谢微环境研究领域的领先地位，张勇研究员作为首席科学家获得 2022 年国家重点研发“发育编程及其代谢调节”专项项目“代谢微环境对骨骼肌发育和稳态维持的调控作用与机制”的资助（2022YFA0806000）。 同时，本团队还研究了骨骼肌与脂肪对话对整体代谢稳态的调控功能。首次鉴定了骨骼肌分泌的lipokine介导骨骼肌-脂肪对话调控系统能量稳态（Nat Commun. 2023）。本研究鉴定的lipokine对肥胖、脂肪肝以及动脉粥样硬化疾病的动物模型具有显著干预效果（申请专利2022112032065）。同时，揭示了骨骼肌糖酵解代谢“底物循环”调控系统能量稳态（EBioMedicine 2016），同期配发专评。 3、解决“未被满足的医疗需求”--骨骼肌疾病创新药物的发现 肌营养不良是一组原发于肌肉的罕见遗传病，表现为进行性加重的骨骼肌萎缩与无力，患者逐渐失去生活自理能力，增加家庭和社会负担，是全球重大公共卫生问题，目前仍没有有效的治疗药物。同时，全球步入老龄社会，我国老龄人口至 2050 年将达 4.37 亿。老年肌少症发病率高，60 岁以上人群超过 10%，80 岁以上超过 30%，肌少症将是未来全球面临的主要健康问题之一，研发干预治疗肌少症的药物迫在眉睫。以上肌营养不良和肌少症都属于“未被满足的医疗需求”的疾病。 本团队过去10多年聚焦杜氏型肌营养不良（DMD，新生男婴 1/3500）及老年肌少症发病机制研究（Nat Commun. 2015; J Biol Chem. 2016; Cell Death Dis. 2017; EMBO J. 2019）和酰胺类小分子创新药物研发（专利授权ZL 2020 1 0184419.2）。骨骼肌成体干细胞不对称分裂功能降低是 DMD 和肌少症的病因之一，因此本团队筛选促进骨骼肌干细胞不对称分裂的小分子化合物，目前已获专利的小分子化合物即是通过促进骨骼肌干细胞不对称分裂缓解/治疗肌营养不良和肌少症。目前正在开展成药性评估，具有潜在的转化前景和市场价值。

近10年代表性论文：

1．      Xin Wan, Jie Kong, Xiaodi Hu, Lulu Liu, Yuanping Yang, Hu Li, Gaoao Liu, Xingchen Niu, Fengling Chen, Dan Zhang, Dahai Zhu*, Yong Zhang*. SiCLAT: Simultaneous Imaging of Chromatin Loops and Active Transcription in Living Cells. Genome Biology. 2025 Jan 2;26(1):1.

2．      Qianying Zhang#, Wanhong Han#, Rimao Wu, Shixian Deng, Jiemiao Meng, Yuanping Yang, Lili Li, Mingwei Sun, Heng Ai, Yingxi Chen, Qinyao Liu, Tian Gao, Xingchen Niu, Haixia Liu, Li Zhang, Dan Zhang, Meihong Chen, Pengbin Yin, Licheng Zhang, Peifu Tang, Dahai Zhu*, Yong Zhang*, Hu Li*. Spermidine-eIF5A axis is essential for muscle stem cell activation via translational control. Cell Discovery. 2024 Sep 10;10(1):94.

3．      Xiaodi Hu#, Mingwei Sun#, Qian Chen, Yixia Zhao, Na Liang, Siyuan Wang, Pengbin Yin, Yuanping Yang, Sin Man Lam, Qianying Zhang, Alimujiang Tudiyusufu, Yingying Gu, Xin Wan, Meihong Chen, Hu Li, Xiaofei Zhang, Guanghou Shui, Suneng Fu, Licheng Zhang, Peifu Tang, Catherine C.L. Wong, Yong Zhang*, Dahai Zhu*. Skeletal muscle-secreted DLPC orchestrates systemic energy homeostasis by enhancing adipose browning. Nature Communications. 2023 Nov 30;14(1):7916.

4．      Yuting Liu#, Xin Wan#, Hu Li#, Yingxi Chen, Xiaodi Hu, Hebing Chen, Dahai Zhu*, Cheng Li*, Yong Zhang*. CTCF coordinates cell fate specification via orchestrating regulatory hubs with pioneer transcription factors. Cell Reports. 2023 Oct 17;42(10):113259.

5．      Aging Biomarker Consortium. The Aging Biomarker Consortium represents a new era for aging research in China. Nature Medicine. 2023 Sep;29(9):2162-2165.

6．      Aging Biomarker Consortium. Biomarkers of aging. Sci China Life Sci. 2023 May;66(5): 893-1066.

7．      Ruiting Wang#, Fengling Chen#, Qian Chen#, Xin Wan#, Minglei Shi, Antony K. Chen, Zhao Ma, Guohong Li, Min Wang, Yachen Ying, Qinyao Liu, Hu Li, Xu Zhang, Jinbiao Ma, Jiayun Zhong, Meihong Chen, Michael Q. Zhang*, Yong Zhang*, Yang Chen* & Dahai Zhu*. MyoD is a 3D genome structure organizer for muscle cell identity. Nature Communications. 2022 Jan 11;13(1):205.

8．      Lili Zhai#, Xin Wan#, Rimao Wu, Xiaohua Yu, Hu Li, Ran Zhong, Dahai Zhu*, Yong Zhang*. Linc-RAM promotes muscle cell differentiation via regulating glycogen phosphorylase activity. Cell Regeneration. 2022 Mar 7;11(1):8.

9．      Lin Kang#, Chunmiao Han#, Guangyan Yang, Hu Li, Tingting Li, Shu Yang, Na Liang, Ran Zhong, Lijing Jia*, Dahai Zhu*, and Yong Zhang*. miR-378 and its host gene Ppargc1β exhibit independent expression in mouse skeletal muscle. Acta Biochim Biophys Sin. 2020 Aug 5;52(8): 883-890.

10．      Hu Li, Qian Chen, Changyin Li, Ran Zhong, Yixia Zhao, Qianying Zhang, Weimin Tong, Dahai Zhu*, and Yong Zhang*. Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice. EMBO Journal. 2019 Dec 16;38(24):e102154.

11．      Xiaohua Yu#, Yong Zhang#*, Tingting Li, Zhao Ma, Haixue Jia, Qian Chen, Yixia Zhao, Lili Zhai, Ran Zhong, Changyin Li, Xiaoting Zou, Jiao Meng, Antony K. Chen, Pier Lorenzo Puri, Meihong Chen, and Dahai Zhu*. Long non-coding RNA Linc-RAM enhances myogenic differentiation by interacting with MyoD. Nature Communications. 2017. Jan 16;8:14016.

12．      Lili Zhai, Rimao Wu, Wanhong Han, Yong Zhang* and Dahai Zhu*. miR-127 enhances myogenic cell differentiation by targeting S1PR3. Cell Death & Disease. 2017. Mar 30;8(3):e2707.

13．      Yong Zhang#, Changyin Li#, Hu Li, Yipeng Song, Yixia Zhao, Lili Zhai, Haixia Wang, Ran Zhong, Huiru Tang, and Dahai Zhu*. miR-378 Activates the Pyruvate-PEP Futile Cycle and Enhances Lipolysis to Ameliorate Obesity in Mice. EBioMedicine. 2016. Mar 11;5:93-104.

14．      Xiaoting Zou#, Jiao Meng#, Li Li, Wanhong Han, Changyin Li, Ran Zhong, Xuexia Miao, Jun Cai, Yong Zhang* and Dahai Zhu*. Acetoacetate accelerates muscle regeneration and ameliorates muscular dystrophy in mice. J Biol Chem. 2016 Jan 29;291(5):2181-95.

15．      Rimao Wu#, Hu Li#, Lili Zhai, Xiaoting Zou, Jiao Meng, Ran Zhong, Changyin Li, Haixia Wang, Yong Zhang*, Dahai Zhu*. MicroRNA-431 accelerates muscle regeneration and ameliorates muscular dystrophy by targeting Pax7 in mice. Nature Communications. 2015 Jul 7;6:7713.