生命科学最新文献简述

组蛋白去甲基化酶KDM1B参与母本基因组印迹的建立

    LSD1（KDM1A）是最早被发现的组蛋白去甲基化酶， 特异作用于组蛋白H3K4位点[1]。lsd1在人类基因组中仅有一个序列高度同源的基因，lsd2。按照新的命名法，LSD2被称为KDM1B[2]。在LSD1的去甲基化酶活性被鉴定以后，其生物学功能一直以来不甚明晰。2007年，李恩实验室在LSD1基因敲除小鼠中首次发现组蛋白H3K4去甲基化酶LSD1通过调节DNA甲基化酶Dnmt1甲基化，参与维持基因组水平上的DNA甲基化[3]。在最新上线的《Nature》上，他们又找到了LSD2参与建立母本基因组印迹的遗传学证据[1]。
    首先，Ciccone et al通过体外的组蛋白去甲基化实验和体内的免疫荧光实验证明KDM1B是一个组蛋白H3K4的去甲基化酶，可以去除H3K4上的二甲基和单甲基修饰，而且，它的活性显著强于LSD1。他们进一步证明LSD2在发育的卵母细胞中高度表达，而且lsd2缺陷的基因敲除小鼠能够正常存活，并且是可育的，这说明LSD2的缺陷对小鼠的发育与卵子发生没有明显影响。但是，lsd2缺陷的雌性小鼠却表现出一种母本相关的致死表型，即，lsd2缺陷的雌性小鼠与正常的雄性小鼠交配产生的胚胎表现出明显的异常，包括生长缺损、神经管畸形、心包膜水肿等，胚胎无法存活超过10.5天。而基因型正常的小鼠胚胎和父本为lsd2缺陷型的小鼠胚胎发育正常。
    基于lsd2缺陷小鼠的表型提示印迹缺陷（imprinting defect）可能是潜在的分子机制，作者进而分析了数个印迹基因的甲基化状况。这些基因包括父本甲基化的Rasgrf1和H19，和母本甲基化的Igf2r、Mest、Grb10、Snrpn、Zac1、Lit1和Impact。在七个被检测的母本甲基化印迹基因中，母本Aof1缺陷的胚胎不能在Mest、Grb10、Zac1和Impact上建立DNA甲基化标记，而父本Rasgrf1和H19的甲基化印迹完全正常。一般来说，当印迹基因的甲基化状态被干扰，结果常常表现为双等位基因的表达或是双等位基因的沉默。印迹基因表达水平的分析显示：在母本Lsd2缺陷的胚胎中，Mest和Impact高度表达，而Grb10的沉默，提示LSD2确实参与调控一部分母本印迹基因的表达。

参考文献：
1. Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Peter Mulligan, Johnathan R. Whetstine, Philip A. Cole, Robert A. Casero and Yang Shi. Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 119, 941-953 (2004).
2. David N. Ciccone, Hui Su, Sarah Hevi, Frédérique Gay, Hong Lei, Jeffrey Bajko, Guoliang Xu, En Li and Taiping Chen. KDM1B is a histone H3K4 demethylase required to establish maternal genomic imprints. Nature 461, 415-418 (2009).
3. Jing Wang, Sarah Hevi, Julia K Kurash, Hong Lei, Frédérique Gay, Jeffrey Bajko, Hui Su, Weitao Sun, Hua Chang, Guoliang Xu, Fran?ois Gaudet, En Li, Taiping Chen. The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nature Genetics 41, 125-129 (2008).

科技处主办 何庆仲翻译 董文吉、梅品超审校