基础医学研究所石磊团队揭示硼替佐米通过ERAD通路抑制黄病毒复制机制

2022年11月8日，中国医学科学院基础医学研究所石磊团队在Cell Chemical Biology《细胞化学生物学》在线发表了题为“Bortezomib inhibits ZIKV/DENV by interfering with viral polyprotein cleavage via the ERAD pathway”（硼替佐米通过ERAD通路干扰病毒多聚蛋白切割抑制寨卡/登革病毒复制）的研究论文。该研究报道了硼替佐米能够在低浓度有效抑制黄病毒（寨卡和登革病毒）复制，并揭示了硼替佐米通过抑制内质网相关降解通路（ER associated degradation，ERAD）进而抑制寨卡、登革病毒复制的分子机制。

黄病毒是一类单股正链RNA病毒，2015-16年爆发的寨卡病毒以及在热带亚热带地区流行的登革病毒都属于黄病毒。寨卡病毒感染会导致新生儿小头症等出生缺陷，而登革病毒感染能引发登革热等疾病，严重时会导致患者死亡。目前对黄病毒的感染尚无有效的预防和治疗药物。

石磊课题组通过筛选发现治疗多发性骨髓瘤的临床一线用药硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）能够高效抑制黄病毒复制，其抑制浓度（EC50）约为10 nM，其分子机制是硼替佐米干扰了寨卡及登革病毒编码的病毒多蛋白前体的切割，进而抑制病毒复制。利用硼替佐米处理寨卡及登革病毒感染的细胞，会导致定位于内质网的病毒蛋白酶NS3的泛素化水平升高，从而抑制了病毒NS3蛋白酶通过ERAD通路降解。病毒NS3蛋白的异常积累和聚集显著降低了其蛋白酶活性，阻碍了由NS3蛋白酶介导的病毒多蛋白前体的切割加工，最终显著抑制了寨卡和登革病毒的复制。鉴于硼替佐米是用于治疗多发性骨髓瘤的一线临床用药，该研究可能发现一种抗黄病毒感染的快捷药物，也为硼替佐米的老药新用提供的新的思路。

该工作得到国家重点研发计划（2020YFA0707602）国家自然科学基金（81622028, 82272328，32200551）和中国医学科学院所院基本科研业务费（2016ZX310192, 2016RC310037, 2016RC310031）等项目的资助。基础医学研究所石磊教授为论文通讯作者，石磊教授团队助理研究员慈雅丽博士、姚彬（博士研究生）、岳坤（硕士研究生）为论文的共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2022.10.003