基础医学研究所朱大海/张勇团队发现MyoD介导骨骼肌分泌脂质分子DLPC调控系统能量稳态的新功能

       2023年11月30日，中国医学科学院基础医学研究所朱大海/张勇团队在Nature Communications《自然-通讯》在线发表了题为“Skeletal muscle-secreted DLPC orchestrates systemic energy homeostasis by enhancing adipose browning”（骨骼肌分泌脂质分子DLPC通过增强脂肪组织棕色化调控系统能量稳态）的研究论文。研究报道了MyoD在成熟骨骼肌中如何通过调控骨骼肌分泌的脂质分子lipokine与白色脂肪组织的对话（Muscle—Fat crosstalk）从而维持整个机体系统能量稳态的新功能与分子机制。
       MyoD是骨骼肌细胞谱系特异表达的先锋转录因子（pioneer transcription factor），其经典功能是作为转录因子调控骨骼肌细胞命运和谱系分化相关基因表达。中国医学科学院基础医学研究所朱大海/张勇团队近年来围绕MyoD非经典功能的发现开展了原创系统性研究。该团队2022年发表的工作提出并证明了MyoD除作为转录因子外，具有“三维基因组组织者”调控骨骼肌细胞谱系特异染色质高级结构建立与维持的非经典功能（Wang R, et al. Nat Commun. 2022）。染色质三维高级结构具有细胞谱系特异性，但这样细胞谱系特异的三维结构是如何建立和维持的是基因组学和发育生物学尚未回答的重要科学问题。该工作发表后得到广泛关注，为重新认知先锋转录因子在细胞谱系特异染色质三维高级结构建立与维持中的重要功能具有引领作用。其次，还发现表达在成熟骨骼肌中的MyoD具有响应骨骼肌代谢微环境的“Metabolic sensor”的新功能：骨骼肌纤维酵解代谢调节Myod表达，进而调控骨骼肌纤维中编码G-CSF的csf3基因表达；骨骼肌分泌的G-CSF以旁分泌的方式调控骨骼肌成体干细胞不对称分裂，从而在老年小鼠中起到缓解肌少症的作用（Li H, et al. EMBO J. 2019）。骨骼肌作为机体最大的代谢和内分泌器官，在维持机体能量稳态和产热中发挥不可或缺的作用。但是，骨骼肌发挥其生理功能的分子机制尚不十分清楚。
       本团队研究发现，高脂饮食干预，骨骼肌组织的基因表达谱发生显著改变，其中骨骼肌特异表达的转录因子MyoD显著上调。进一步利用Myod基因敲除小鼠，开展转录组、脂质组、代谢组等多组学分析，揭示了骨骼肌纤维中表达的MyoD调控脂代谢，鉴定了骨骼肌纤维分泌的脂质分子DLPC（1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine）通过血液循环作用于白色脂肪组织，诱导白色脂肪组织棕色化，抵抗高脂饮食诱导的肥胖。分子机制方面，本团队采用氧化还原蛋白质组和磷酸化蛋白组学分析，阐明了DLPC通过激活p38信号通路诱导白色脂肪棕色化，进而抵抗高脂饮食诱导的肥胖。（图1）
       本研究进一步明确了MyoD在成熟骨骼肌中调控代谢的功能以及骨骼肌作为机体代谢器官的重要性。同时，通过遗传模型以及多种组学技术，首次发现并鉴定了骨骼肌分泌的脂质分子DLPC，发现其在介导代谢器官对话，调控全身能量稳态方面的新功能与机制，表明该骨骼肌来源的脂质分子DLPC可能具有治疗人类肥胖的临床潜力。

图1. MyoD调控骨骼肌分泌的DLPC经血液到达白色脂肪后通过脂质过氧化激活p38诱导iWAT棕色化并协调全身能量稳态。

       本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（ 2021-I2M-1-016 ）等项目的资助。基础医学研究所朱大海教授和张勇研究员为论文共同通讯作者，基础医学研究所博士生胡晓娣、广州生物岛实验室孙明伟副研究员为论文的共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43402-z