生物医学工程系许海燕课题组研发CXCR4拮抗多肽与阿霉素共载纳米胶束用于治疗难治性急性髓系白血病

2022年10月11日，中国医学科学院基础医学研究所许海燕课题组和国家纳米科学中心王琛课题组共同在《Pharmacological Research》（药理学研究）杂志发表了“Nanomicelles co-loading CXCR4 antagonist and doxorubicin combat the refractory acute myeloid leukemia”（CXCR4拮抗多肽和阿霉素共载纳米胶束治疗难治性急性髓系白血病）的论文，报道了CXCR4拮抗多肽和阿霉素共载胶束的制备技术及在难治性急性髓系白血病动物模型上的疗效与机制。

化疗药物组合方案一直是急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）临床治疗的一个主要策略，但存在耐药、剂量限制性毒性和全身非特异性分布等问题，患者五年总生存率低于25%。

趋化因子受体CXCR4在多种类型的AML细胞上高表达，CXCR4/CXCL12生物轴是导致AML耐药和复发的主要机制之一。我们将自主研发的CXCR4拮抗多肽（E5）与两亲性高分子DSPE-mPEG2000、化疗药物阿霉素（Dox）三者共组装，构建了内部装载Dox、外层搭载拮抗多肽的纳米胶束M-E5-Dox（图1）。研究表明，M-E5-Dox能够有效识别和结合高表达CXCR4的AML细胞，显著提高了Dox的血液循环时间和血药浓度，并增强了Dox向AML细胞浸润组织器官的递送；与此同时，搭载在纳米胶束上的拮抗多肽可显著下调AML细胞Akt、Erk、p-38的磷酸化和Mcl-1的表达，有效降低AML小鼠外周血、骨髓、脾脏和肝脏中的白血病细胞比例，显著延长了小鼠的生存时间（图2），与此同时，降低了心肌损伤标志物TNT的水平。总之，M-E5-Dox以纳米胶束为平台，整合了CXCR4靶向识别、CXCR4拮抗、Dox肿瘤细胞杀伤的三重功能，在治疗难治性AML方面显示出显著的治疗效果和优越的转化潜力。

图1. 自组装法制备纳米胶束M-E5-Dox示意图。

图2. 纳米胶束M-E5-Dox对AML的治疗效果与机制研究

本研究工作得到国家重点研发计划（2017YFA0205504）、国家自然科学基金（81870133、31771005、51861135103和21721002）等项目的资助。基础医学研究所许海燕研究员和国家纳米科学中心王琛研究员为论文共同通讯作者，博士生张美晨和葛洋洋为论文的共同第一作者。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822004492?via%3Dihub