基础医学研究所王恒团队与药物所庾石山团队、张崇敬团队合作在恶性疟原虫的耐药研究中取得新进展

2022年5月18日，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室庾石山团队、张崇敬团队和中国医学科学院基础医学研究所王恒团队在国际著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“A heme-activatable probe and its application in the high-throughput screening of Plasmodium falciparum ring-stage inhibitors”的研究论文。基于原创性的可在恶性疟原虫中检测亚铁血红素的点亮型小分子荧光探针，研究团队发现了青蒿素耐药恶性疟原虫的新特点，成功建立了靶向环形期疟原虫的抑制剂筛选平台，并筛选出可显著增加耐药恶性疟原虫对青蒿素敏感性的化合物扁塑藤素。

疟疾是世界上最严重的传染病之一，每年造成2亿多人感染，40多万人死亡。对疟疾的治疗高度依赖基于青蒿素的联合疗法，但对青蒿素及其衍生物耐药的恶性疟原虫在东南亚已经广泛传播，并出现在疟疾重灾区非洲。因此，青蒿素耐药恶性疟原虫对全世界的疟疾防控构成了严重威胁，成为全球重要公共卫生问题。揭示恶性疟原虫的青蒿素耐药机制并研发新型抗疟药迫在眉睫。

作为寄生虫，恶性疟原虫入侵人体红细胞后水解大量的血红蛋白以释放自身生长所需的氨基酸，这一过程也释放出大量游离的亚铁血红素(heme)，heme可激活青蒿素而引发其自由基介导的强效抗疟作用。因此，heme可否成为一个可量化的指标来研究恶性疟的耐药机制？以此问题为出发点，研究团队基于第一个结构明确的含内过氧桥键抗疟天然产物——鹰爪甲素与heme的独特作用机制，开发出heme点亮型小分子荧光探针（X-2b）。利用该探针，研究团队发现耐青蒿素的恶性疟原虫生长周期中的heme低水平期（环形期）发生显著延长（大约10小时）；基于这一发现，研究团队利用X-2b建立了一种靶向环形期疟原虫抑制剂的筛选方法，成功发现了多个对环形期疟原虫有抑制作用的活性天然产物，其中活性最强的是扁塑藤素，后者可显著增加耐药恶性疟对青蒿素的敏感性。这些研究结果表明基于鹰爪甲素的探针X-2b揭示了青蒿素耐药的可量化表型特征，可用于快速筛选靶向环形期的抑制剂，为青蒿素耐药恶性疟的防控和克服带来新途径。

本研究得到了国家自然科学基金（21732008）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-010, 2017-I2M-4-005, 2016-I2M-1-019）等项目的支持。庾石山研究员、张崇敬研究员和王恒研究员为论文共同通讯作者，刘盛博士后、魏春燕博士、刘天硕士和马双刚研究员为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00961-9